介绍了用分子动力学模拟与热力学积分法相结合,模拟蛋白质与配体的绝对结合自由能的方法.通过分子转换法,使蛋白质分子(包括水分子)与配体小分子之间的相互作用逐渐减弱　(或增强)至完全消失(或完全出现).　运用体约束方法,计算了配体与受体结合后平动、转动自由度的丧失即熵效应所引起的自由能变化.以胰蛋白酶双突变体(D189G/G226D)与极性配体苯甲脒为例,研究了蛋白质活性部位与极性配体的相互作用对结合自由能的影响,该复合物绝对结合自由能的模拟结果(-15.5　kJ/mol)与实验值(-10.5　kJ/mol)相近.