N＇＇-亚硝基去甲烟碱(NNN)是一种存在于烟草烟气及烟草制品中的强致癌物,其致癌机理是通过细胞色素P450　酶(CYP450)的代谢活化生成活泼亲电试剂,导致DNA　损伤.CYP450酶催化NNN　代谢形成α-羟基化物是NNN　发挥致癌作用的关键步骤.NNN　分子的2＇＇-位和5＇＇-位的各有一个α-碳原子,经CYP450　酶代谢可以形成两种羟基化产物；而且,NNN　分子中2＇＇-位α-碳原子具有手性,使得NNN　存在R　和S　两种异构体[1].啮齿类动物实验结果表明(S)-NNN　的2＇＇-位羟基化途径是NNN　致癌的主要途径[2].本研究使用密度泛函理论在B3LYP/6-31+G(d,p)(C,H,O,N,S)及lanl2dz(Fe)水平上,对经CYP450　催化(S)-和(R)-NNN　的2＇＇-位和5＇＇-位代谢的反应机理进行了研究,对反应过程中的各驻点进行了全几何优化,并以氯苯为溶剂模型,计算了反应途径上各驻点的能量,得出各步的反应活化能,比较了不同反应途径的能量变化的差异.结果表明NNN　在2＇＇-位的代谢所要跨越的能垒比5＇＇-位代谢能垒低,(R)-NNN　和(S)-NNN　两种异构体代谢能量无显著差异.为了进一步探明动物实验中以(S)-NNN代谢为主的原因,利用分子对接方法,将(S)-和(R)-NNN　与几种不同亚型的CYP450　酶进行分子对接,结合打分函数和结果构型,对(S)-和(R)-NNN　致癌活性差异进行研究.结果表明,(S)-NNN　与大部分不同亚型CYP450　酶亲合性高于(R)-NNN,说明(S)-和(R)-NNN　致癌活性差异与CYP450　酶的蛋白结构有关.本研究为阐明CYP450　酶催化NNN　的代谢活化及致癌机理提供了理论依据,对于烟草相关癌症的研究具有重要意义.